アラビノキシラン製剤に関する資料

　ＮＫ細胞がどのように標的を認識するのか、またどのような機構で細胞傷害を起こすのかは、ここ数年の研究でかなり明らかになってきた。そのなかの一つのトピックスは、ＮＫ細胞のあるものは標的細胞上のMHCクラス�T分子を認識し、この認識ができなくなると標的細胞破壊を引き起こすことが分ってきたこと。従来は、ＮＫ細胞がMHCの異なるウイルス感染細胞や癌細胞むをも傷害できることから、MHC非拘束性の細胞傷害性を持つとされていたが、実はMHC分子がＮＫ細胞の標的認識に重要な働きをしていることが明らかになっている。

　NK細胞傷害性は、傷害を促進する正のシグナルと抑制する負のシグナルとのバランスによって調節されていると考えられており、それぞれのシグナルは標的細胞上のリガンド分子を認識するＮＫレセプターが伝達している。このうち抑制シグナルを出すレセプター遺伝子については解明が進み、KIRと呼ばれるレセプターファミリーが同定されている。その抑制機構としては、KIRが標的細胞上の自己MHCクラス�T抗原のHLA−Ａ，Ｂ，Ｃ分子と結合すると、抑制シグナルが伝達され、ＮＫ細胞は標的を殺さない。それが自己の正常細胞を傷害しない仕組みとなっている。

　しかし、もしKIRが相手の細胞を認識できないと、抑制シグナルが出ずに正のシグナルがそのまま伝達され、ＮＫ細胞は標的細胞を破壊するとされている。癌細胞がＴ細胞などの免疫機構から逃れる一つのシステムとして、MHCの発現低下が知られているが、ＮＫ細胞の場合にはMHCを認識できないと正のシグナルが動くことから、Ｔ胞細系で認識できない癌細胞をも破壊することができる。

　一方、ＮＫ細胞傷害機構としては、ＮＫ細胞の細胞質中に存在する顆粒が、標的細胞とした結合した際に生じる細胞間の隙間に放出され、それによって細胞破壊が起ることが知られている。この顆粒のなかには70kＤaの糖蛋白であるパーフォリン分子があり、それが標的となった細胞膜に孔を開け、細胞内への外液の流入などが起って、標的細胞が死ぬとされている。また、顆粒にはセリンプロテアーゼ分子群が含まれており、パーフォリンが開けた孔から細胞内に流入して、DNAを断片化しアポトーシスを起こすことも分ってきている。

　ゴーナム氏がそうしたＮＫ細胞作用に対するアラビノキシランの効果を検討したところでは、標的細胞へのＮＫ細胞の結合能が、アラビノキシラン投与によって明らかに向上することが認められている。さらに、癌細胞などによって起きたＮＫ細胞内顆粒の減少に対しても、アラビノキシランは再顆粒化を促し、傷害性をもったＮＫ細胞にする働きをもっていることが突き止められている。つまり、アラビノキシランはＮＫ細胞が癌細胞などを認識する能力を高めると同時に、標的細胞を打ち倒すための武器も充実させたことになる。

　また、アラビノキシランはＮＫ細胞の活性化ばかりでなく、Ｔ細胞やＢ細胞などの免疫系全体を賦活化することも、ゴーナム氏らは見出している。特に産生が高まるのはＩＦＮ（インターフェロン）やＴＮＦ（腫瘍壊死因子）で、ＮＫ細胞から産生されたIFN−γが未分化のＴ細胞を細胞性免疫系のＴ細胞（Ｔｈｌ）へと分化させたり、ＴＮＦが抗腫瘍性に働くなどして、免疫系全体が賦活化されることが明らかになってきている。

　いずれにしても、抗腫瘍作用をもつ免疫系で大きな役割を果たしているのはＮＫ細胞で、これまでにもＮＫ細胞の活性化を狙った免疫療法が取り入れられてきた。その代表的なものとしてよく知られているのがＩＬ−２の投与で、ＮＫ細胞はＩＬ−２の刺激で増殖活性化され、ＬＡＫ活性を示すようになる。

　ただ、高濃度のＩＬ−２投与の場合では副作用も強く、これまでの臨床検討では十分な成果は得られていない。そのため、抵用量でもＩＬ−２が抗癌作用を発揮するような併用療法などの開発が待たれている。ゴーナム氏はそうした点に着目して、アラビノキシランとの併用療法についても検討を行った。

　実験はヒト末消血Ｔリンパ球を用い、アラビノキシラン単独、ＩＬ−２単独、アラビノキシランとＩＬ−２の併用の３群に分けて、ＮＫ細胞活性の変動について調べられた。その結果では、アラビノキシラン単独では138.6%、ＩＬ−２単独では179.5%、とＮＫ細胞の活性が得られたが、両者を併用するとコントロールに対して332.7%と高い相乗効果が得られることが判明している。

　なぜ、そうした相乗効果が得られるのかについてのメカニズムは、現在のところ十分には解明されていないが、ゴーナム氏は「アラビノキシランのＴＮＦ−α産生作用が大きく影響しているものと考えている。」と報告した。実際、ゴーナム氏らが健常被験者20名の末消血リンパ球を使って検討したところでは、コントロールが195pg／ml±102に対して、

ＩＬ−２処理群では216pg／mlと、ＴＮＦ−α量に何の変化も見られなかったのに対して、アラビノキシラン処理群では5773pg／ml±2653と、ＴＮＦ−αが多量に産生されることが認められている。また、両者を併用した結果では8127pg／ml±2578とさらに産生が増加することが突き止められており、ＩＬ−２の投与量を低くしてもＮＫ細胞が活性化されることが明らかになっている。今後、臨床応用などについて検討されることになっているのが、アラビノキシランの併用によって、低用量のＩＬ−２でＮＫ細胞の活性化が得られる点では、新たな展開が期待されそうだ。

　ゴーナム氏からは、その代表的な症例が紹介された。そのうち、前立腺癌患者での成績についてみると、ホルモン療法終了後にアラビノキシラン投与を開始した症例では、前立腺癌の腫瘍マーカーであるＰＳＡ（前立腺特異抗原）が長期間にわたって正常値を維持する結果が得られている。一般に、ホルモン療法が奏効するとＰＳＡ値は低下するが、時間が経過するに従って再び上昇する例が多いことが分っており、ゴーナム氏は「アラビノキシランの投与によって、再燃を防止することができた」と語った。他の前立腺癌患者でも同様の成績が得られており、特にアラビノキシランを投与した例では、ホルモン療法に伴う男性機能の消失もなく、ＱＯＬの面で優れた役割を果たしていることが紹介された。

　そうした効癌活性や癌の再発予防効果につながっているのは、アラビノキシランによるＮＫ細胞の活性化で、低かったＮＫ細胞の活性値が正常レベルまで回復するに従って、全身状態が改善され、延命につながる成績が得られている。そのほか乳癌や多発性骨髄腫、白血病などでも良好な成績が積み重なっており、「進行・末期癌患者に対する医療として、アラビノキシランはＱＯＬの面でも、また癌再燃の遅延ないし予防においても有用性が高い」とゴーナム氏は報告した。

　その使い方が一つ問題になるところだが、ゴーナム氏は使い始めたら途中で中断することなく長期間使用することと、患者をストレスから守ることが大切だと指摘した。ストレスがかかるとＮＫ細胞活性が低下することが動物実験でも明らかになっており、それが治療効果を左右する原因にもなっていることから、十分な配慮が必要だと語った。

　特別研究会ではまた、傍島氏から肺癌患者にアラビノキシランを投与した１症例が、門野氏から自己免疫疾患に対す４例の臨床検討成績が報告された。このうち肺癌に対する成績では、出現した骨転移がアラビノキシランの投与によって軽快し、骨腫瘍マーカーの数値も低下していることが紹介された。一方、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患への投与では、まだ投与開始してから日が浅いため、有効性を判定できないものの、全身状態の改善傾向が高く、副作用などの有害作用は認められないことが示された。