赤ワインの有効成分プロアントシアニジン

赤ワインの有効成分プロアントシアニジン

　なぜ赤ワインが体に良いのか

キッコーマン（株）研究本部主任研究員　　片岡茂博

　　キッコーマン（株）研究本部主任研究員　　有賀敏明

①はじめに

　　　生活習慣病（成人病）は運動不足、食習慣や喫煙などと密接な関係があることが指　　　　　　摘されている。日本では特定保健用食品が発売されているが、これは食品の持つ機能すなわち、一次機能（栄養）、二次機能（嗜好）に続く病気を予防する三次機能に注目したものである。本稿では、健康によいと言うことで注目されている赤ワインの主要ポリフェノール成分であるプロアントシアニジン（ＰＡ）の抗酸化作用やＰＡが赤ワインの持つ三次機能発現（疾病の予防）に関与していることについて述べる。

②フレンチパラドックス

　　　近年の赤ワインブームの引き金となったのはフランス人の食生活であった。欧米諸国には、冠動脈硬化疾患（心臓病）による死亡率と高脂肪摂取に正の相関がみられている。しかし、フランスでは、多量の高脂肪摂取にも関わらず冠動脈硬化疾患による死亡率は他のヨーロッパ諸国よりも低い。1?この矛盾は「フレンチパラドックス」と呼ばれ、原因がどこにあるのか大きな課題であった。 Renaudがフランス人の心臓死亡率が低いのはワインを多く摂取している事と相関することを指摘した事、2?　及びFrankelらがin　vitro　で赤ワインに含まれている抗酸化物質ポリフェノールが動脈硬化に関係する低比重リポタンパク（LDL）の酸化を抑制する事を発見事3?等から赤ワインブームが始まった。

　　　ちなみに、白ワインでは心臓病の予防に有効かどうかという疑問があると思うが、赤ワインと白ワインの違いは製造方法にある。赤ワインも白ワインも絞って作るが、赤ワインは果皮、種子も一緒に入れて発酵するので独特の色と渋みが出てくる。しかし、白ワインの場合は果皮や種子は取り除かれブドウ果実のみで発酵するので、白ワイン中のポリフェノール量は赤ワインに比べてかなり少なく、赤ワイン程の効果は期待できない。

③ポリフェノール

　　　赤ワイン中のポリフェノールにはカテキン、エピカテキン、ケルセチン、没食子酸、ルチン、アントシアン、ＰＡや他のタンニン等の様々な化合物があり、その多くは果皮や種子に由来する。中でも、ＰＡは赤ワインの主要なポリフェノールであり、??種子に多く含まれ、ワインの発酵過程で溶出し、赤ワインの特徴である渋みに寄与している。

　　我々は、この種子に多く含まれるポリフェノール、ＰＡに注目してその抗酸化活性や薬理効果の研究を行った。

④プロアントシアニジン（ＰＡ）の構造

　　　 Haslamは「ＰＡとは、フラバン-３-オールのオリゴマーである。」と定義した。??　しかしその後、多くの類縁化合物が発見されてきたため、修正定義として「ＰＡはその炭素-炭素結合の開裂により、アントシアニジンを生成する化合物である」と提案された。??ＰＡは、鉱酸とともに加熱すると、その炭素とともに加熱すると、その炭素-炭素結合が開裂し、赤色系の色素アントシアニジンを生成する。その際、シアニジン、デルフィニジン、ペラルゴニンを生成するものをそれぞれプロシアニジン、プロデルフィニジン、プロペラルゴニンと呼ぶ。天然に存在するＰＡの大部分は、プロシアニジンである。

　　　この種の化合物は、同族体や異性体が数多く存在するため、もっとも代表的な C?―C?結合型のプロシアニジンを例にとり、その平面構造を図１に示した。

⑤ＰＡの抗酸化活性

　　　ＰＡオリゴマーの抗酸化性を油系と水系のモデル系にて調べた。その結果、ＰＡはいずれの系においても抗酸化活性を示したが、特に水系において著しく強い抗酸化力を示した。??水系における抗酸化試験は、リノール酸 -β-カロチンのO/W型乳化系で酸化速度を指標として行った。その結果、試験した添加濃度５×１０??～１００×１０?????（ｗ／ｖ）でＰＡは強い抗酸化力を示した（表１）。また、重合度が大きい程、抗酸化力は増大し、検体中で最も抗酸化力の弱いプロシアニジン２量体（B-3、2量体混合物）でも、その抗酸化力は、市販の天然抗酸化剤、例えば、（＋）-カテキン、アスコルビン酸、Ｄ-α-トコフェロールを上まわった。

　　　ＰＡオリゴマーの抗酸化機構は、ラジカル補足作用と一重項酸素消去作用からなることがわかった。プロシアニジン２量体は、特に親水性ペルオキシラジカルに対し強いラジカル補捉作用を示し、（＋） -カテキンやα-トコフェロールの補足数がそれぞれ3.6、1.7個であるのに対し、プロシアニジン２量体は、１分子あたり、８個の親水性ラジカルを補捉できることがわかった。??この補捉数は、既知の抗酸化物質の中でも最大である。また、一重項酸素消去作用については、調べた２～５量体の中では重合度が大きい程その消去作用が強力であった。

　　　以上のことから赤ワインの主要なポリフェノール成分であるＰＡ強力な抗酸化物質であり、重合度の高い化合物ほど抗酸化能力が強いことがわかった。

　　　又、次に述べる薬理実験で使用したＰＡ高含有ブドウ種子抽出物（ grape　seed　extract：ＧＳＥ）についても、ＥＳＲを用いてスーパーオキシド消去力、ヒドロキシルラジカル消去力、メチルラジカル消去力がある事を確認した。??

⑥動脈硬化抑制作用

　　　 Renaudらの疫学調査やFrankelらの実験から、赤ワイン中のどの成分が動脈硬化の予防に有効むであるか興味が持たれていた。我々は、ウサギを用いてＰＡ高含有ＧＳＥの動脈硬化抑制実験を行った。1??使用したＧＳＥはカテキンを標品としたBroadhurstらの方法11?で測定すると総フラバノール量81％、このうちカテキン類（モノマー）８％、ＰＡ含量73％であった（このＧＳＥをＧＳＥ-Hと略す）。

　　　コレステロール群のウサギには１％コレステロール負荷食を、被検物質群にはこの負荷食にＧＳＥ -Hを0.1％（ｗ／ｗ）、１％添加した飼料を、陽性対照群には同様にプロブコールを１％添加した飼料を８週間投与した、コントロール群には、普通飼料を与えた。次に４週間後、各ウサギより血漿とLDLを分離して2,2-azobis（2-amidinopropane）-dihydrochlorideを作用させたときのコレステリルエステルハイドロパーオキシド（ＣhE-OOH）の生成しやすさを比較した。血漿ではＧＳＤ-Ｈ群、プロブコール群は共にＣHＥ-OOH生成量がコレステロール群に比べ半分以下と酸化抵抗性を示したが、LDLではプロブコール群のみ抵抗性を示した。

　　　ＧＳＤ -Ｈが血漿でのみ酸化抵抗性を示したのは、水溶性であるＰＡは脂溶性のプロブコールと異なりLDL中には取り込まれないからであると推定された。

　　　動脈壁の過酸化脂質量はコレステロール群ではコントロール群に比べて 2.8倍に増加したがＧＳＤ-Ｈ群、プロブコール群は共に対照群の2.1倍であり酸化抑制効果を示した（図２）。動脈硬化巣面積を比べると、１％コレステロール群では約70％が病変部であったのに対し、両GSE-H群では約50％であり、プロブコール群とほぼ同じであった（図３）。また動脈硬化巣に対する酸化LDLモノクローナル抗体を用いた免疫組織化学染色では、コレステロール群には多数の酸化LDLが観察されたがＧＳE-Ｈ群ではその減少が確認された。

　　　上記の結果をまとめると、ＰＡは血中や動脈壁内で抗酸化能を発揮して動脈硬化の原因となる LDLの酸化を抑制していると考えられた。

　　　今回の試験で、赤ワインの主要なポリフェノールであるＰＡを高含有する GSEが、動物モデルで動脈硬化抑制作用を示すことを初めて明らかにした。このことは、Renaudらの赤ワイン摂取量と低い心臓病死亡率の疫学調査結果を支持するデータがin　vivoでも得られたことになる。

⑦胃潰瘍抑制作用

　　　近年、スーパーオキシドジスムターゼやカタラーゼによる HCL／ＥtOH誘導胃粘膜障害の抑制やエタノール誘導胃粘膜障害でフリーラジカルの関与が報告12?され、胃潰瘍の発生にも酸化が関係していることが指摘されている。

　　　そこで HCｌ／ＥtOH誘導胃粘膜障害に対するGSEの抑制効果についてラットを用いて検討した。13?GSEはGSE-L（総フラバノール量41％、カテキン類2%、ＰＡ39%）と動脈硬化抑制試験でも用いたＰＡ高含有（73%）のGSE-Hを使用した。また、松の樹皮由来のＰＡ含有Pine bark extract（PBE：総フラバノール量54%、カテキン類3%、ＰＡ51%）とモノマーであるカテキンについても検討した。

　　　ラットに検体を経口投与した 30分後に、HCｌ／ＥtOH溶液を投与して腺胃部に生じている粘膜障害の長さを測定した（図４）。その結果、GSE-Hは95%、GSE-Lは80%の強い抑制効果を示した。PBEはGSE-Lよりも抑制効果が弱かった。次にＰＡの長さによる影響を調べたところ、４量体以上のオリゴマーに強い障害抑制活性が見いだされた（図５）。このことから、PBEがＰＡ濃度の低い、GSE-Lよりも効果が弱い理由は、長いオリゴマーが少ないためと推定される。また、ＰＡは蛋白と結合する事1??が知られているので、GSEの効果は胃粘膜上での物理的な防護効果の可能性が考えられた。そこで牛血清アルブミン（BSA）を蛋白として（＋）-カテキンと２～６量体の結合能力を測定したところＰＡは長さの増加に伴い結合能力が強くなること、特に5,　6量体が強い結合能力を示すことが判明した。

ＰＡ高含有 GSEは、胃粘膜上で蛋白と結合して物理的にHCｌ／ＥtOH溶液による障害から胃壁を保護するとともに、前述したように水系では高重合オリゴマーＰＡに強い抗酸化活性が確認されているので、この抗酸化活性によっても胃潰瘍抑制効果を発揮していると考えられる。

⑧発がん抑制作用

抗酸化物質であるＰＡ含有 GSE-HについてEpstein-Barrウイルス活性化試験法1??を用いた発がんプロモーション抑制作用について検討した。GSE-Hは40μg/mlで61%の抑制効果を示したモノマーであるカテキンに活性は見られなかった。

そこで、ヒト家族性大腸腺腫症 (FAP)モデルであるAPC ^MINマウスを用いて発がん抑制効果の検討を行った。1??GSE-Hを飼料に1%添加してAPC ^MINマウスに６週間投与後、腸管の腫瘍数を数えた。腫瘍数は、対照群の78±29個に対し、GSE-H群では44±19個へと有意（P＜0.01）に減少した。またカテキンにはEpstein-Barrウイルス活性化試験結果と同様抑制は見られなかった。今回の結果よりＰＡ含有GSEに発がん抑制作用が見出された。

　　　最近、 Renaudは「毎日ワインを2~3杯飲んでいるヒトはさまざまな病気による死亡率が30%減少し、がんでの死亡率も18~24％減少する」とのフランスでの新しい疫学調査結果を発表し赤ワインの3次機能が再注目されている。1??今回得られた結果は、Renaudらの疫学調査結果を支持するものであり、赤ワインの主要ポリフェノール成分であるＰＡが健康増進に役立っていることを示している。　　　　

⑨おわりに

　　　以上、現在話題になっている赤ワインの有効性（病気の予防）について、プロアントシアニジン高含有ぶどう種子抽出物（ Gravinol^TMとして市販）を用いた試験結果を中心に解説した。　　　　　　　　　　　　　

　　　赤ワインが健康によいと言っても適量は２杯程度のようである。最近では、特定保健用食品だけでなく、ぶどう種子抽出物のような健康食品素材を含んだ健康食品や飲料等が売られている。食品の持つ３次機能を見出して開発するには、その有効性の科学的な実証、そのメカニズムの解明、安全性の実証が必要である。開発側は、それらの正確な情報を消費者に提供することが重要であり、心がけていきたい。

　文　　献

World

Ｈealth Organization,World　healath Statistics　Annuai,Geneva,WHO,1989．

Renaud

　S,De　Lorgeril　M．，Lancet，339，1523　(1992)．

Frankel

　E．N．et　al．，Lancet，341，454　(1993)．

Bourzeix

　M．et　al，．Bulletin　de　I’O．I.V．，669－670，1225　(1986)．

Haslam

　E．，“The　Flavonoids-Advances　in　Resarch，”Eds．ｂy　Harbone　J．B．，Mabry　T．J．，Chapman　and　Hall，London，1982，ｐ．417．　

Porter

　Ｌ．J．，“The　Flavonoids，”ed．　by　Harborne　J．Ｂ．et　ａl．，Chapman　and　Hall　Ltd．，London，1988．ｐ．2１．

Ariga

　T．et　al．，Agric．Biol．Chen．，　52,　2717　(1988)．

Ariga

　Ｔ．，Hamano　Ｍ．，Agric．Biol．Chem．，54，2499，(1990)．

吉村吉博ほか、日本薬学会第

118年講演要旨集４、1998、Ｐ．72

山越　純ほか、日本薬学会第

118年講演要旨集２、1998、Ｐ．158；Yamakoshi J,

et 　al．，Atherosclerosis，in　Press．

Broadhurst

　R．Ｂ．，Jones　Ｗ．，J．sci．Food　Agric．，29，788，(1978)

Matsumoto

　T．et ａl．，Ｊ．Pharm．Pharmacol．，45，535　(1993)；Pihan　Ｇ．ｅt　al．，Dig．Dius．Sci．，32．1395　(1987)．

Saito

　M．ｅt　al．，J．Agric．Food　Chem．，46，1460　(1998)．

Okuda

　Ｔ．ｅt　al．，Chem．Pharm．Bull．，33，1424　(1985)．

Koshimizu

　K．et　al．，Cancer　Lett．，39，247　(1988)．

Arii

　M．et　al．，Proceedings　of　The　American　Association　of　Cancer　Research，Vol．39，1998，Ｐ．20

Renaud

　S．，Epidemiology，9，184　(1998)．　　

赤ワインの生理効果で注目されるブドウ種子ポリフェノール

主成分プロアントシアニジンは確かに動脈硬化を抑制する

　　赤ワインやブドウ種子に豊富に含まれているポリフェノールは、単一の化合物ではなく、プロアントシアニジン、カテキン、アントシアニジン、フラボノール、リスベラトロール、シンプルフェノールなど、芳香族炭化水素の２個以上の水素がOH基で置換された化合物の総称である。赤ワインやブドウ種子中には、プロアントシアニジンが最も多く含まれており、たとえば、一般的な赤ワイン（醸し発酵のワイン）に含まれる2000mｇ/ｌ前後のポリフェノールのうち、プロアントシアニジンは400mｇ/ｌ前後、次いでカテキンの130mｇ/Ｌ前後（プロアントシアニジンとカテキンの比較は約３：１）、そして、その他のポリフェノールの順となる。?1?2?

　プロアントシアニジンは炭素 -炭素結合の開裂により、アントシアニジンを生成する水溶性の抗酸化物質であるが、プロシアニジン、プロデルフィニジンおよびプロペラルゴニジンなどを含む?3?　｡しかし、天然に存在するプロアントシアニジンの大部分はプロシアニジンである。その代表的平面構造を図１に示す。　

　フランス人は動物性脂肪の摂取量が多いにもかかわらず、動脈硬化起因の心臓病による死亡率が低いという矛盾する結果が報告され（フレンチ・パラドックス）、その原因として、フランス人が赤ワインを多く飲むことが関係するとの研究報告が注目されている???　｡今までに、赤ワイン中のポリフェノールが試験管内で LDL（低比重リポ蛋白質）の酸化を抑制したことや、赤ワインを飲んだ人のLDLが酸化に対して抵抗性を示したことから、ポリフェノールが動脈硬化を抑制するのではないかと推測されていた???　。しかし生体内でポリフェノールが本当に動脈硬化を抑制するのかどうかは十分解明されておらず、ましてや種類の多いポリフェノールのうち、何か動脈硬化を抑制するのかについては、まったく不明であった。

　筆書らは、赤ワインやブドウ種子の主ポリフェノールのプロアントシアニジンに着目し、ブドウ種子より抽出したプロアントシアニジン高含有ブドウ種子抽出物（以下 GSE）をコレステロール負荷ウサギに食べさせたところGSEが高脂血症剤であるプロブコールに匹敵する強い抗動脈硬化作用を示すことを以下のように初めて確認した???　。

　プロアントシアニジンを 73.4％含むGSEをコレステロールを1%含む飼料に1%ないしは0.1%各々添加し、ウサギに8週間食べさせた。その後、大動脈弓での動脈硬化面積率を調べたところ、コレステロールのみを与えたウサギでは動脈の68.3%に動脈硬化が認められたが、1%GSEの投与群では52.4%、また0.1%GSE投与群では48.2%であった。一方,陽性対照として飼料にプロブコールを1%添加し与えた場合、その面積は51.9%であった。この結果より、GSEはプロブコールに匹敵する強い抗動脈硬化作用を示すことがわかった。ちなみに、飼料に（＋）カテキンを1%添加した場合、その結果は非常に弱いものであった。なお、ＧSEのこの作用には用量依存性が認められなかったが､これは腸管からの吸収量に上限があるためかも知れない。

　 GSEはどのような作用メカニズムで抗動脈硬化作用を示すのであろうか。GSEを投与しても血清脂質の低下はみられない。そこで、試験開始4週目に、各ウサギより血漿とLDLを分離し、２、２‘－azobis(2-amidino-propane)－dihvdrochloride(AAPH)またはCuSO?によって生じるコレステリルエステルヒドロペルオキシド量を測定し、酸化に対する抵抗性を調べたところ、１％および０．1％GSEをあたえたウサギから得た血漿では、それぞれ抗酸化物であるプロブコールと同程度の酸化抵抗性を示したが､LDLでは、プロブコールのみが抵抗性を示した。このことから、水溶性のプロアントシアニジンは、吸収されて血中に存在するが、脂溶性のプロブコールと異なりLDL中には取り込まれないことが推定された。この点については、GSEを経口投与したラットの血漿中にはプロアントシアニジンが検出されるが、リポ蛋白質(LDL+VLDL)には検出されなかったことにより、裏づけられた。

現在、酸化 LDLが動脈硬化を発症させる一因であることが広く受け入れられている。LDL

は正常時、血管の内皮細胞を通過して血中と組織内を行き来しており、動脈硬化の原因とはならないが、血管壁で生じた活性酸素種により LDLが酸化を受けると､マクロファージ　

に取り込まれ､細胞が泡沫化し泡沫細胞となる。この細胞が血管壁に多数蓄積し、動脈硬化を発症させると考えられている｡ GSEを与えたウサギの動脈硬化巣での過酸化脂質の低下、および免疫組織化学染色で酸化LDLを取り込んだマクロファージ数の減少を確認した。これらを合わせて考えると､血管壁に特異的に蓄積されるプロアントシアニジン???は、血管壁の間質液（水系）で活性酸素種を捕捉し、これにより酸化LDLの生成を抑制し、泡沫細胞数を減少させ動脈硬化発症を抑制すると考えられる（図２）．

　 GSEには、抗動脈硬化作用の他に、抗白内障、抗潰瘍???抗発癌???などの作用があり、プロアントシアニジンを多く含むブドウ種子エキスの健康食品や赤ワインの日常的な摂取（グラス２～３杯／日）は、生活習慣病に対してオールマイティーに効果を示すといっても過言ではないと思われる。今後、プロアントシアニジンのうち、どの重合度のものが、これら効果に寄与しているのかを解明していく予定である。

Ｍ．Bourzeix，Ｄ．Ｗeyland＆Ｎ．Heredia：Bulletin　de　Ｉ’O.I,V.,669 ?670,1238(1986)
Ｍ.Ａ．Amerine,Ｈ．Ｗ．Berg，Ｒ.Ｅ.Kunkee，Ｃ.Ｓ.Ough，Ｖ.Ｌ.Singleton＆Ａ.Ｄ.Webb:“The Technology of Wine Making”，Avi Publishing Company Inc.,1980，P.104．
Ｔ.Ariga ＆Ｍ．Hamano：Agric．Biol．Chem．，54,2499(1990)．
S．Renaud ＆Ｍ．De Lorgeril：Lancet，339,1523 (1992)．

．Kondo，Ａ，Matsumoto，H．Kurata，H．Takahashi，H．Koda，Ｔ．Amachi＆ H．Itakura：Lancet，344 、 (1994)．

Ｊ．

Yamakoshi，S．Kataoka，Ｔ．Koga ＆Ｔ．Ariga：Athero－Sclerosis，In Press．

．Laparra，J．Michaud ＆ J．Masquelier：J．Plant Med．Prytother．，

11 ，133　(1977)

８） M．Saito，H．Hosoyama，Ｔ.Ariga，S．Kataoka ＆ N．Yamaji：J．Agric．Food Chem．，46， 1460　(1988)．

９） M．Arii，Ｒ．Miki，H．Hosoyama，Ｔ．Ariga，Ｎ．Yamaji ＆Ｓ．Kataoka：Proceedings　89^th　Annual　Meeting of the American for Cancer Research，20 (1998)．

　　　　（山越　純，山次信幸，キッコーマン（株）研究本部）

日本体力医学会　関東地方会（ H１０／６／２０）和洋女子大・運動学研究室

締め切り：５／８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００字

　　運動に伴う酸化ストレスに及ぼすブドウ種子抽出物の抗酸化効果

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　有井雅幸（キッコーマン㈱研究本部）

【目的】ブドウ種子や赤ワインに含まれているプロアントシアニジン（ＰＡ）は抗酸化作用を持ち、動脈硬化を予防するなどの薬理効果を示す。今回我々は、有酸素運動後の脂質過酸化に及ぼすブドウ種子抽出物（ grape　seed　extract：GSE）の効果を検討した。

【方法】試験１：男性１２名を対象に、自転車エルゴメータによる運動を行った。運動直前、直後、１時間後に採血し、過酸化脂質（ TBARS）、乳酸、ビタミンＣ、ビタミンＥを測定した。

　　　　試験２：試験１実施の２週間後から、同じ対象者に GSE錠剤（200mgＰＡ／日）を２週間摂取させ、試験１と同じ条件の運動と採血、測定を行った。

【結果と考察】試験１と２の比較から、運動に伴う過酸化脂質の上昇が、 GSE摂取によって有意に抑制された。心拍数や血圧、乳酸、ビタミンC，ビタミンEには差が無かった。以上のことから、GSEに運動に伴う酸化ストレスを予防する抗酸化効果があることが初めて明らかとなった。

血管の修理人　ブドウの種の OPC、ピクノジェノール　

（ぶどうの種抽出物）

　　プロアントシアニジン、プロシアニジン、プロアントシアニドリック・オリゴアー類、オリゴメリック・プロシアニジン（ OPC）、ピクノジェノール類、ピクノジェノール

　　抗酸化効果はビタミンＥの５０倍（フリーラジカルを無害化）

（効果）

　　静脈瘤、浮腫、高血圧、うつ血性心不全、怪我の腫れ、動脈硬化、眩輝（まぶしさ、グレア）夜盲、黄斑変性、関節炎、花粉症、癌、アレルギー、鼻血、血管の補強、白内障、慢性関節リウマチ、血栓抑制

・ 50名の静脈瘤患者　二重盲検法

　　　１日 150ｍｇ　P.O．　30日以内に症状消失（100%）

　　　（痛み、焼灼感、ひりひりする感じ、静脈の膨張の程度を比較判定）

名の静脈瘤または静脈不全患者　二重盲検法

　　　１日 300ｍｇ　P.O．　28日間

　　　対照薬より 50%以上改善で75%の人が改善（placeboの２倍の効果）

・眩輝　 M＝100

　　　１日 200ｍｇ　P.O．　５weeks　劇的に視力回復

・コンピューターを使って働いている人の目のストレスを緩和

　　　１日 100~150ｍｇ　P.O．

糖尿病性網膜症

　　　１日 100~150ｍｇ　P.O．良い成績

血管壁にあるコラーゲン、エラスチンの酵素による分解を防止し合成と成熟を助ける作用

ヒスタミンの放出を制御している酵素の働きを抑えることで抗ヒスタミン薬としての作用有り

治療目的　　 150~300mｇ／day　PO

血管をよい状態に保つための維持量　 50~100mｇ／day　P .O

安全性　　　動物毒性試験で問題なく突然変異の発生率を高めず、発癌性がない。また臨床試験でも副作用報告なし。

脳の薬でもあり

注意欠陥障害（ ADD）やそれにハイパーアクティブが加わった、注意欠陥・ハイパーアクティビィティ障害(ADHD)に有効　　　